|
Nie obrażaj więc mojej inteligencji poprzez czynione na pokaz zaniżanie własnej.
WĘGLOWODANY 2 (2013)
(...) wśród wszystkich GLUTów najistotniejszy chyba jest ten GLUT 4. Jest to spowodowane tym, że jego ekspresja, jako jedynego jest regulowana hormonalnie. Ten typ transportera występuje w różnych komórkach, ale przede wszystkim występuje w tych komórkach, które mają fundamentalne znaczenie dla naszego metabolizmu, a szczególnie metabolizmu węglowodanów, czyli mięśni szkieletowych oraz adipocyta (czyli tkanki tłuszczowej). Dzięki temu komórki te mogą pochłaniać dużą ilość glukozy. To ma dość duże znaczenie jeżeli ktoś ma małą masę mięśniową albo w ogóle nie ma tkanki tłuszczowej, to w tym momencie nie ma narządów, które mogą tę glukozę (..) pochłaniać i w efekcie utraty ... dochodzi do insulinooporności. No takich osób na szczęście za wiele nie ma, są np. modele zwierząt doświadczalnych, które są pozbawione np. tkanki tłuszczowej no i właśnie wykazano, że prowadzi to do skrajnej insulinooporności. Podobna sytuacja jest wtedy, kiedy mamy dużo tkanki tłuszczowej, adipocyt ma też pewny mechanizm regulacyjny, nie jest w stanie w tym momencie odpowiadać na insulinę i w związku z tym, też nie jest w stanie utylizować glukozy czy produktów jej dalszych przemian. Także ma to dla nas duże znaczenie. W momencie kiedy odkryto ten GLUT kilka lat temu (kilkanaście) wiązano z tym bardzo duże nadzieje, że być może w ten sposób poznamy mechanizm insulinooporności, że może istnieją jakieś czynniki genetyczne, które powodują zmniejszoną ekspresję tego glukotransportera no i w efekcie są one związane z etiopatogenezą insulinooporności i później rozwoju otyłości, cukrzycy typu II. Okazało się, że te nadzieje są dosyć płonne, co prawda rzeczywiście ta rola GLUTa jest tutaj bardzo duża, no ale niestety nie ma jakiś uwarunkowanych genetycznie zaburzeń tego glukotransportera, które by były istotne z punktu widzenia patogenezy tych stanów, które Państwo macie tutaj wymienione. Jeżeli dochodzi do wzrostu aktywacji białek, które powodują defosforylacje tych protein, w efekcie ta kaskada po prostu gdzieś się zatrzymuje, ta sama ilość insuliny nie jest w stanie wystarczająco pobudzić receptora do przekazywania tego sygnału. I w efekcie nie dochodzi np. do fuzji GLUT 4 z błoną komórkową, mamy taki objaw, hiperglikemia, sztandarowy objaw insulinooporności i już później cukrzycy. Ten szlak przemian możemy ominąć dlatego ze m.in. w mięśniach szkieletowych występuje unikalny mechanizm alternatywny mianowicie kinaza aktywowana 5AMP. Adenozynomonofosforan w mięśniu szkieletowym powstaje w wyniku intensywnej pracy tego mięśnia on zużywa energie, zużywa energię, zużywa ATP przekształcając je do ADP a następnie odpowiednie kinazy powodują przekształcenie tego ADP następnie odpowiednie kinazy powodują przekształcenie z powrotem do ATP ale kosztem tego że jedna cząsteczka przechodzi w AMP i w efekcie pracy mięśnia dochodzi do wzrostu 5AMP który jest sygnałem aktywującym kinazę zależną od AMP i kinaza ta ma tą przyjemną cechę że omija ten cały skomplikowany szlak przekazywania sygnału powodując bezpośrednio fuzję glut4 z błoną komórkową. No nie bezpośrednio ponieważ w tej fuzji bierze udział wiele różnych białek o których powiem jeszcze przy wydzielaniu insuliny dlatego że ten mechanizm ma tylko kilka tych prostych mechanizmów np. przy pomocy których dokonuje fuzji pęcherzyków cytoplazmatycznych z błoną. Podobny mechanizm wydzielania będzie istniał w komórkach beta i będzie dotyczył insuliny. W tym momencie znowu będziemy mieli ziarnistości zawierające insulinę a zarazem glut4 ale sam mechanizm w jaki te pęcherzyki ulegają fuzji będzie zupełnie analogiczny. Znaczenie to ma takie że w insulinooporności możemy zwiększać stężenie insuliny w surowicy podając np. egzogenną insulinę albo stymulując wydzielanie endogennej. Możemy wpływać na ta kaskadę przekazywania sygnałów. Takimi substancjami które mają zdolność do inhibicji fosfataz przez co będą nasilać tą kaskadę przekazywania sygnału są sole metali np. chromu. Stąd też można spotkać że jako suplement diety są polecany sole chromu lub wanadu które mają zdolność do hamowania fosfataz ponieważ wykazują podobieństwo strukturalne do fosforanów. W efekcie taka sama ilość insuliny będzie wywoływała silniejszą odpowiedź komórek i to jako suplementy diety rzeczywiście się stosuje. Inną prostą możliwością jest wysiłek fizyczny skoro 5AMP wystarczy by wywołać tą fuzję (lepiej w warunkach tlenowych aby nie doszło do innych patologii) i wtedy mimo że nie mamy wystarczającej ilości insuliny to dojdzie do fuzji glut4 z błoną pęcherzyka, obniżenia glikemii i poprawy insulinooporności. Tak że czasem najprostsze metody są najbardziej skuteczne. Natomiast problem polega na tym jak zmusić te osoby które zwykle są otyłe do tego aby się ruszały i dlatego farmakologia jest tutaj górą mimo że nie jest bardziej skuteczna niż te proste metody. Z drugiej strony ten glukotransporter na powierzchni błony nie można być wiecznie. W przypadku kiedy glukozę już pochłoną, glikemia ulega obniżeniu i traci się bodziec jakim jest insulina musi ulec wycofaniu. Można go zdegradować ale to by było z punktu widzenia energetyki i biologii nieefektywne. W związku z tym taki glukotransporter związany z błoną ulega internalizacji i to jest znowu proces który jest procesem uniwersalnym. Spotkaliście się z tym z tym że generalnie tworzenie takich domków a następnie pęcherzyków w głębi błonie cytoplazmatycznej odpowiadają białka takie jak np. klatryna która gromadzi się w pewnym miejscu błony powodując jej wpuklenie i to przy okazji pociąga receptory które znajdują się w tym wpuklonym fragmencie znajdują w tym przypadku glut4. Dochodzi do internalizacji takiego kompleksu i ulega endocytozie i w ten sposób gluty znajdują się znowu w cytoplazmie. W ten sposób komórka pobiera znowu mniej glukozy czyli ilość tych glutów jest zawsze zależna m.in. od ilości insuliny. Tymi białkami które biorą potem udział w ponownym wydzieleniu glut4 i fuzji tego pęcherzyka plazmatycznego z błoną są takie białka jak np. białka RAP o którym później będziemy dalej mówić i białka które bardzo przypominają filamenty aktynowe one też odpowiadają na stężenie jonów Ca czyli np. białka SNARE. Ich jest też kilka różnych typów, ulegają interakcji np. w błonie t-SNARE czy syntaksyna i v-SNARE które jest w pęcherzykach. One pod wpływem jonów Ca ulegają fuzji i to powoduje pociąganie tych pęcherzyków z cytoplazmy do błony i następnie ich fuzje. Identyczny proces występuje w przypadku wydzielania insuliny więc tak naprawdę jest to dość proste i wystarczy znać tylko kilka podstawowych mechanizmów. GLUT4 jest dla nas najistotniejszym glukotransporterem ponieważ może być regulowany nie tylko hormonalnie ale sam wysiłek fizyczny powoduje jego wzrost ekspresji ale nie jest jedyny. Do tych glukotransporterów zaliczamy także m.in. GLUT5 jest to główny transporter fruktozy. W związku z tym ma on znaczenie w enterocytach gdzie powoduje bierny transport fruktozy. Występują także w tkankach obwodowych przy czym ta jego funkcja nie jest specjalnie dobrze poznana. Wynika to z tego , że co prawda jest to transporter dla fruktozy? ,ale jego km(stała michaelisa) wynosi 10mmoli a fizjologiczne stężenie fruktozy w we krwi wynosi poniżej 0,01 mmola. W efekcie powoduje to że ten transport jest dalece nieefektywny sugerowałoby to , że ten glukotransporter jest zaangażowany w inne procesy. Na dzień dzisiejszy mogę z pewnością państwu powiedzieć, że są to procesy wchłaniania fruktozy w jelicie, natomiast w tkankach innych nie jest to do końca poznane. Kolejny glukotransporter typu siódmego podobny do piątki także główny transport w jelicie glukozy i fruktozy. Prawdopodobnie bierze udział w transporcie innych węglowodanów to jednak jego znaczenie jest mniejsze ale co ciekawe do tej rodziny glukotransporterów mimo, że to się tak nazywa należą białka które nie mają nic wspólnego z transportem glukozy lub węglowodanów. Natomiast one filogenetycznie są podobne do tych białek GLUT mimo że między nimi występuje duża różnica na pewno należą do tej rodziny właśnie białek glukotransporterów. Tu jako przykład macie państwo białko glut 8 które bierze udział z kolei w regulacji wzrostu niektórych komórek neuronalnych min komórek hipokampa, bierze on udział także w transporcie różnych związków np. w komórkach pobudliwych min aktywność rozrusznika. W komórkach przedsionka mięśnia sercowego funkcje też nie do końca poznane ale interesujące. Z takich ciekawych glukotransporterów z którymi państwo się spotkacie w przyszłości to jest glukotransporter typu 9 on tez wykazuje pewne niewielkie (tu jest bardzo wysoka stała michaelisa ) powinowactwo dla glukozy czy fruktozy. Natomiast to są transportery przede wszystkim dla to jest kwas moczowy. I w związku z tym ulega on ekspresji w takich tkankach gdzie ten transport jest stały czyli wątroba nerki jelita. Szczególnie tutaj właśnie nerki chondrocyty są dla nas istotne. Chondrocyty dlatego że jak państwo kojarzycie taką chorobę jaką jest dna moczanowa a jak nie to będziecie wkrótce kojarzyć tam dochodzi miedzy innymi do nagromadzenia się kwasu moczowego i jego krystalizacji co powoduje miejscowy odczyn zapalny, napływ leukocytów zakwaszenie środowiska i dalszą krystalizację. Co w efekcie końcowym prowadzi do destrukcji stawów. Także tutaj udział tego glukotransportera jest istotny w transporcie ale jest on jeszcze bardziej istotny w nerkach dlaczego? Ponieważ jak pamiętacie państwo z fizjologii większa ilość kwasu moczowego w nerce ulega reabsorpcji dzięki temu utrzymujemy pewne stałe stężenie kwasu moczowego które jest dla nas istotne, ponieważ po jego przekroczeniu co prawda dochodzi do patologii takich jak np. krystalizacji i wspomniana dna moczanowa. Ale z drugiej strony kwas moczowy ma też dla nas bardzo cenne właściwości min jest czynnikiem chemicznym o działaniach antyoksydacyjnych. Także jak wszystko ma swoje dwa oblicza stąd też utrzymujemy w naszym organizmie pewne stałe bliskie saturacji stężenie kwasu moczowego i w tym bierze udział glukotransporter typu 9. On występuje min w cewkach nerkowych co powoduje reabsorbcję skoro będziemy mieli jaką mutacje, która go inaktywuje no to będziemy mieli brak reabsorbcji w nerkach. To powoduje gwałtowne wydzielanie i niemożliwość wchłaniania zwrotnego i w efekcie stężenie kwasu moczowego w osoczu krwi jest bardzo niskie. Także jest to taka pewna ciekawostka dla nas są też inne glukotransportery z takich ciekawszych to państwu chcę przedstawić glut 13 ,który z kolei bierze udział w transporcie inozytolów w mózgu. No i to też jest dosyć istotne ponieważ bierze udział z jednej strony w rozwoju neuronów ale z drugiej strony bierze udział w różnych patologiach np. w takiej chorobie jak choroba dwubiegunowa stosuje się ciągle w pewnych postaciach sole litu. No i właśnie sole litu są mają punkt uchwytu w postaci glukotransportera 13 powodują hamowanie jego działania. Tutaj znowu też to bardziej ma znaczenie dla psychiatrii, właśnie różne polimorfizmy tego glukotransportera mogą być sprzężone np. właśnie z podatnością na rozwój tej choroby dwubiegunowej schizofrenii i tym podobnych patologii także tu przy okazji wielokrotnie jeszcze w psychiatri się państwo z tym spotkacie. Dobrze to tyle o glukotranspoterach jest ich oczywiście znaczne więcej natomiast te najważniejsze państwo znacie. No ale teraz przejdźmy na chwile do tego w jaki sposób jest regulowana glikemia bo to jest dla nas istotne z punktu widzenia terapii takiej choroby jaką jest cukrzyca. Ja się będę teraz na niej mocno skupiał dlatego że jest to patologia bardzo częsta wystepuje w Polsce mniej wiecej 8 % ludzi czyli generalnie no choruje na nia około 3-3,5 mln osób z tym się państwo najczęściej spotkacie w związku z tym trzeba na pewno coś wiedzieć na w jaki sposób działają leki których mamy coraz wiecej a o których będziecie się uczyć państwo przy okazji farmakologii. Żeby doszło do wydzielania insuliny ten proces być w pełni precyzyjny sposób regulowany dla was poznanie tego mechanizmu jest niezwykle istotne ponieważ z punktu widzenia później leczenia bądź zapobiegania cukrzycy. Jednymi z leków które czy substancji na razie, nie mówmy o lekach mówmy o biochemi tak to są tak zwane inkretyny które są odpowiedzialne za występowanie tak zwanego efektu inkretynowego tak to się tam będziemy musieli przyjrzeć na czym on polega. Państwo zobaczycie mam tutaj dwie krzywe tak, jedna krzywa to jest krzywa glikemi po dożylnej infuzji glukozy przepraszam nie glikemi tylko insulinemi, druga krzywa to jest krzywa insulinemi po podaniu tej samej ilości glukozy ale doustnie. Widziecie państwo podana doustnie glukoza znacznie mocniej stymuluje wydzielanie insuliny w trzustce. Pytanie brzmi jaki jest mechanizm tej stymulacji ponieważ on potencjalnie będzie dla nas bardziej interesujący, bo jak sobie porównamy to są osoby zdrowe bo jak sobie porównamy jak to wygląda u ludzi z cukrzycą typu drugiego to widać że ciągle jest pewna różnica ale ta różnica jest zdecydowanie mniejsza niż u osób zdrowych czyli efekt inkrety nowy u osób z cukrzycą czy z zaburzeniem metabolizmu węglowodanów stopniowo zanika a skoro tak to być może możemy go odtworzyć po to żeby zapobiegać patologi. Jak państwo myślicie co jest odpowiedzialne wobec tego za ten efekt inkrety nowy? Dlaczego po podaniu tej samej ilości glukozy doustnie mamy większą stymulacje wydzielania sekrecji insuliny niż po podaniu jej dozylnie? Dokładnie mamy hormony jelitowe które mogą stymulować wydzielanie insuliny. To jest dla nas fakt niezwykle istotny dlatego że wiele leków które stosujemy w leczeniu cukrzycy mają ten sam mechanizm działania czyli stymulują wydzielanie insuliny. Ale po co mamy stosować różne dziwne substancje które będą stymulować niefizjologicznie skoro mamy własne endogenne mechanizmy stymulujące wydzielanie insuliny przez komórki beta. Jednym z takich inkretyn właściwie mamy dwie takie główne inkretyny dla nas to są GIP i GLP1 co ciekawe w przypadku GLP1 one powstają z jednego genu który państwo doskonale znajcie mianowicie genu który koduje glukagon tak naprawde to ten gen nie koduje całego glukagonu tylko koduje peptyd z którego glukagon powstaje międzyinnymi, ale w wyniku alternatywnego splicingu z tego samego genu mogą powstawać inne hormony min GLP1 czy GLP2 . w związku z tym to do jakiej formy powstającego mRNA będzie dochodziło w danej komórce zależy od typu komórki. Tak czyli mamy jeden gen i produkty działania zupełnie inne, glukagon który zwiększa stężenie glukozy i GLP1 który je zmniejsza w związku z tym w wyniku obróbki potranslacyjnej dochodzi do powstawania alternatywnych form mRNA i np. w komórkach alfa trzustki będzie z tego genu dla glukagonu powstawać glukagon, który będzie nasilał zwiększał stężenie glukozy i będzie działał w tym przypadku antagonistycznie dla insuliny. Ale w innych typach komórek min w komórkach typu L będzie powstawać inna forma alternatywna która koduje dwa hormony, z czego dla nas najistotniejszym będzie właśnie GLP1. Tak i ten GLP1 będzie następnie wydalany do otoczenia tej komórki no i tam dalej może sobie wydzielać swoje efekty biologiczne. Także widzicie państwo że ponieważ te komórki L są rozsiane po całym przewodzie pokarmowym a szczególnie w tych pierwszych odcinkach jelita. W związku z tym one mają bardzo szybko kontakt z treścią pokarmową i bardzo szybka te komórki są w stanie wyczuwać metabolizm glukozy, i dawać odpowiedni bodziec wstępny do wydzielania insuliny. Ten bodziec jest dla nas istotny on także ulega zaburzeniu u pacjentów z cukrzycą, dlaczego jest taki istotny to zaraz pokarzę państwu przy okazji mechanizmu wydzielania insuliny. Czyli dwa główne inkretyny to dwa główne związki wydzielane przez komórki L to GLP1 oraz wydzielane przez komórki K teraz mamy GIP ale ten GIP ma dla nas może mniejsze znaczenie. Nie dlatego że jest biologicznie mniej ważny ale przede wszystkim dlatego że istnieją analogi inkretyn które stosujemy w terapii analogi GLP1 natomiast nie istnieją analogi GIP. W związku z tym jak te inkretyny działają, inkretyny jak każde hormony do swojego działania muszą posiadać receptory prawda, w związku z tym te hormony będą wytwarzać tylko te komórki które posiadają na swojej powierzchni receptor min takimi komórkami posiadającymi receptory dla GLP1 i innych inkretyn są komórki beta wysp trzustkowych. Pod wpływem aktywacji tego receptora dochodzi do zmiany metabolizmu tych komórek min syntezy dużej ilości cAMP i wydzielania insuliny w mechanizmie który też państwu za chwileczkę omówię, ale oprócz komórek beta receptory dla inkretyn występują na szeregu innych komórek jak państwo widzicie w układzie sercowo naczyniowym, układzie nerwowym, przewodzie pokarmowym. Również co ciekawe występują także w komórkach adipocytów, występują w mózgu, nadnerczach więc są rozsiane po całym naszym organizmie z tego wynika że odpowiedź na inkretyny nie jest ograniczona wyłącznie do komórek beta wysp trzustkowych ale także do innych komórek co jest później dla nas istotne z punktu widzenia terapii albo z czym się później państwo spotkacie na farmakologii. W związku z tym po posiłku przez nasze komórki L jest wydzielana duża ilość GLP1 która w efekcie może prowadzić do następujących wyżej wymienionych efektów. Przede wszystkim będzie stymulować sekrecje insuliny to jest dla nas bardzo istotne stwierdzenie że to jest sekrecja zależna od glikemii. Czyli sama inkretyna nie jest wystarczającym bodźcem do tego żeby pobudzić komórkę beta oprócz inkretyny musi być wysokie stężenie glukozy w surowicy krwi i dopiero wtedy dochodzi do wydzielania insuliny. To też uprzedzając pewne fakty ma duże dla nas znaczenie ponieważ nie wywołuje hipoglikemii, która jest częstym problemem u pacjentów którzy mają cukrzycę i biorą leki stymulujące wydzielanie insuliny np. pochodne sulfonomocznika, o których za chwilę jeszcze wspomnę dlatego, że one są dosyć istotne z punktu widzenia receptora na komórkach beta, które regulują m. in. sekrecje insuliny. Powodują także zwalnianie opróżniania żołądka, wspomniałem tydzień temu, istotne są dla Was indeksy glikemiczne spożywanego pokarmu. Możemy je sztucznie obniżyć w ten sposób że jak państwo wiecie w żołądku węglowodany się nie wchłaniają. Najpierw ten strawiony pokarm musi go opuścić żeby mogły się znowu wchłonąć węglowodany. Jeżeli to opuszczanie pokarmu będzie spowolnione, będzie zwolniony pasaż jelitowy to wtedy ta sama dawka pokarmu będzie zalegać w żołądku będzie wywoływać z jednej strony uczucie sytości na skutek jego rozciągania a z drugiej strony bardzo powoli będą się wchłaniać węglowodany. Czyli to spowoduje sztuczne obniżenie indeksu glikemicznego i ma to dla nas działanie niezwykle korzystne. To powoduje, że szybciej się zapychamy ale z drugiej strony pokazywałem państwu, ze receptory dla inkrety występują także w OUN co może być odpowiedzialne za działania ośrodkowe. Insulinowrażliwość to jest kolejna rzecz no i bardzo ważne efekty długoterminowe czyli zwiększenie masy, poprawa funkcji komórek beta. I ja zaraz ten proces Państwu omówię, on jest dosyć ciekawy szczególnie z punktu widzenia modnego tematu od mniej więcej 2-3 lat czyli komórek progenitorowych i możliwości regeneracji w naszym organizmie. Natomiast jak wszystko także inkretyna ma swoje wady, tutaj akurat wadą jest to co Państwu pokazałem mianowicie, że GLP1 bardzo szybko ulega inaktywacji i tak naprawdę jak jest wydzielany z komórki to ponad połowa GLP1 jest inaktywowana już w okolicy samej komórki L czyli w ogóle nawet się nie dostaje do osocza krwi natomiast ponad 80% wydzielonego GLP jest inaktywowana już w wątrobie także na obwód dostają się bardzo niewielkie ilości tego hormonu a jego okres półtrwania wynosi ok. 1-2 min, czyli jest bardzo krótki. No ale to z kolei stwarza inne możliwości przy okazji enzymów mówiliśmy o inhibitorach, które są stosowane jako leki. Możemy ten proces zablokować są inhibitory, enzym który jest odpowiedzialny za rozkład tego GLP1 to jest tak zwana dipeptydylopeptydaza 4. To jest dosyć ciekawy enzym, który należy do rodziny dipeptydylopeptydaz, którą być może Państwo spotkacie jeszcze na innych przedmiotach np. hematologii ponieważ są to enzymy, które m. in. występują na powierzchni leukocytów, są odpowiedzialne za reakcje immunologiczne. Nie mniej jednak ta 4 jest odpowiedzialna wyłącznie za katabolizm inkretyn i pewnie innych hormonów ale to na razie nie rozszerzajmy. Jeżeli to zablokujemy no to w tym momencie nasze komórki L będą wydzielać dużo GLP, która nie będzie rozkładana i w ten sposób jego stężenie będzie rosło i możemy odtworzyć ten zaburzony efekt inkretynowy u pacjentów z cukrzycą jest to podstawa naszej terapii inkretynowej. Tak jak Państwu pokazałem szybka inaktywacja, komórki L wydzielają, prawie połowa w okolicy komórki L podlega rozkładowi co też sugeruje, ze ten GLP1 ma duże znaczenie w utrzymaniu homeostazy jelita, działa lokalnie, następnie trafia do żyły wrotnej tam już przez śródbłonki jest rozkładany częściowo, reszta jest rozkładana w wątrobie, w efekcie 20% opuszcza tylko wątrobę i działa potencjalnie obwodowo. Ale to jest dla nas wystarczające jak Państwo pamiętacie w odpowiedzi na główne funkcje utylizacji glukozy właśnie ma wątroba więc przede wszystkim na tą tkankę te nasze hormony powinny działać dlatego też insulina jest wydzielana do krwi żyły wrotnej i szybko inaktywowana w wątrobie, też obwodowo jest jej bardzo niewiele. Czyli jeszcze raz wspominamy dipeptydylopeptydaze 4, która bierze udział w rozkładzie GLP1 no i w efekcie prowadzi do powstawania nieaktywnych form, co też jest nie do końca prawdą ponieważ te nieaktywne formy mają swoje receptory, które znajdują się m. in. w mięśniu sercowym i są odpowiedzialne za remodeling mięśnia sercowego co też jest bardzo unikalna i ważna cecha inkretyn ale to zdecydowanie przekracza nasz przedmiot zainteresowania na dzisiaj. Powiedziałem Państwu, że od kilku lat modnym tematem są komórki progenitorowe i możliwość regeneracji. Taką patologią, która jest istotna dla nas jest cukrzyca szczególnie typu 2. W niej dochodzi stopniowo do obniżenia ilości komórek beta wysp trzustkowych. Widzicie Państwo, że u osób powiedzmy normalnych jest tyle ich i jeżeli ktoś ma nieprawidłową glikemię na czczo to znaczy, że stracił prawie trzykrotność tej puli komórek czyli ma mniej więcej 30% wyjściowej wartości. Jeżeli ktoś ma cukrzycę typu 2 to ma ich jeszcze mniej tak, czyli pojawia się pewna granica gdzie ilość tych komórek beta jest niewystarczająca do utrzymania prawidłowej glikemii, w efekcie pojawia sie hiperglikemia, czyli choroba, ktora nazywamy cukrzyca. Osoby szczuple paradoksalnie maja komorek β mniej, to dobrze czy zle? Maja ich mniej nie dlatego, ze sa w jakis sposob z tego powodu uposledzone, ale skoro maja mniej tkanki tluszczowej, to potrzeba mniej insuliny, zeby zablokowac lipolize w tej tkance tluszczowej, tak? Czyli maja po prostu mniejsze potrzeby. No i dlatego tych komorek maja mniej, ale z drugiej strony, zeby u nich wystapila hiperglikemia czy ???? na czczo musza tych komorek stracic jeszcze wiecej, bo tez znowu potrzebuja odpowiednio mniej tej insuliny. To powoduje, ze generalnie zdecydowanie lepiej byc szczuplym i miec mniej tych komorek, niz byc otylym i miec ich duzo, ale relatywnie niewystarczajaco. Wiec co mozemy zrobic? Mozemy sprobowac odtworzyc te komorki, jak panstwo pamietacie z histologii komorki, w ogole wyspy trzustkowe to nie jest cos z czym sie rodzimy i mamy to do konca zycia, tylko to jest pewna struktura, ktora powstaje i zanika na skutek apoptozy, a ich komorkami progenitorowymi sa komorki, ktore sa takze komorkami progenitorowymi dla przewodow wyprowadzajacych trzustki, przewodow trzustkowych, komorek wyscielajacych swiatlo tych przewodow. I teraz pod wplywem dzialania inkretyn ta komorka progenitorowa zamiast roznicowac sie w komorke przewodowa, albo moze sie do niej roznicowac, ale przede wszystkim bedzie sie roznicowac w komorke wysp trzustkowych, a przede wszystkim w komorki β wysp trzustkowych. To powoduje, ze potencjalnie ilosc tych komorek rosnie, jak panstwo widzicie okres poltrwania wyspy trzustkowej to jest okolo 30-40 dni. Czyli stosujac tego typu terapie mozemy zwiekszyc ilosc komorek β, a jezeli zwiekszymy ilosc komorek β, to w tym momencie bedziemy mieli wieksza mozliwosc sekrecji insuliny. Czyli polepszamy sytuacje tego wszystkiego. Sa tam pewne dodatkowe czynniki, ale to nie jest istotne. No i rzeczywiscie sa dane, ktore pokazuja eksperymentalne, ze taka strategia postepowania jest wlasciwa. Jezeli zablokujemy ten enzym, o ktorym wczesniej wspomnialem DPP-4 i takimi substancjami sa tak zwane gliptyny, czyli tutaj akurat wymieniona vildagliptyna, tutaj jeszcze sitagliptyna na przyklad i kilka innych, to jak widzicie panstwo dochodzi do wzmozonej replikacji tych komorek, zahamowania ich apoptozy i w efekcie masa tych komorek β wysp trzustkowych, co tez widac tutaj na tej mikrofotografii wzrasta. Czyli mamy wieksza mozliwosc sekrecji insuliny przez trzustke no i w ten sposob nie naprawiamy ciagle bledu, ktory gdzies tam lezy w kaskadzie przekazywania sygnalu, ale nasilamy dzialanie na ten receptor insulinowy i w ten sposob ten blok jakby przelamujemy. Tak? Takze w efekcie u pacjentow z cukrzyca typu 2 mamy zmniejszona odpowiedz na inkretyny, to powoduje dysfunkcje wysp w efekcie powoduje zahamowanie wydzielania insuliny, rosnie sekrecja glukagonu, to szczegolnie jest taki wzrost wzgledny, dochodzi do wzrostu glikemii, powstaje hiperglikemia, ktora jest takim objawem sztandarowym cukrzycy. Z kolei jak zastosujemy wlasnie leki dzialajace na ten system inkretynowy, miedzy innymi DPP-4, no to w tym momencie ta dysfunkcja wysp trzustkowych zanika, ich funkcja ulega w zwiazku z tym poprawie, wzrasta sekrecja insuliny, hamowana jest sekrecja glukagonu no i w efekcie mamy poprawe glikemii, no i sytuacja mniej wiecej wraca do normy. Ale tak jak powiedzialem panstwu, to znowu sa pewne metody ominiecia bledu, ktory lezy zupelnie gdzie indziej, to tak jakby latac dziure nie wiem przyklejajac gume do zucia w miejsce wycieku, tak? To krotkofalowo zadziala, na dluga mete niestety nie, poniewaz problemem jest opornosc tutaj wystepujaca, o tym bedziemy mowic szerzej przy okazji metabolizmu lipidow, czyli brak aktywnosci fizycznej, obzeranie sie, nadwaga no i brak cwiczen, tak? No i to jest caly problem. Takze widzicie panstwo, ze tego typu strategie maja dla nas duze znaczenie ze wzgledu na ten krotki polokres trwania, w zwiazku z tym wymyslono pewne substancje i to tez jest bardzo istotna wiedza nabyta z biochemii, kazdy hormon peptydowy jest inaktywowany nie tak od siebie przez jakies czynniki kosmiczne, tylko ma specyficzny enzym, ktory ten hormon inaktywuje. Ten enzym ma swoja specyficznosc substratowa, w zwiazku z tym jezeli nieznacznie zmienimy substrat to przestanie go rozpoznawac, w zwiazku z tym przestanie go inaktywowac i dlatego mozemy stosowac na przyklad syntetyczne analogi tych substancji albo mozemy stosowac inhibitory enzymu, na przyklad wspomniana sita czy vitagliptyna jako leki doustne. Ale teraz juz szkoda na to nam czasu. No ale w regulacji glikemii mamy nie tylko do czynienia z tymi naszymi inkretynami, ale w odpowiedzi na te inkretyny sa syntetyzowane inne hormony. Z tych, ktore panstwo macie wymienione hormony, ktore dzialaja hipoglikemizujaco. Tutaj jest insulina przede wszystkim, oczywiscie, dobrze wszystkim znana. Mniej znana, ale bardzo istotna i tez w tej chwili zaczynaja wchodzic do handlu substancje, ktore sa analogami tych hormonow, to sa tak zwane amyliny. Tutaj tez drobna uwaga - one dzialaja roznie w zaleznosci od gatunku i dzialanie na przyklad amylin u czlowieka jest generalnie hipoglikemizujace, ale u innych zwierzat, na przyklad u szczurow jest hiperglikemizujace, wiec jak bedziecie panstwo sobie gdzies tam szukac w internecie jakis wiekszych informacji na ten temat, to prosze na to zwrocic uwage, ze jednak sie roznimy czasami od gryzoni. Akurat to jest punkt, w ktorym jestesmy troche rozni. Innym takim hormonem jest somatostatyna, ktora dziala posrednio hipoglikemizujaco poprzez hamowanie wydzielania kolejnego hormonu, mianowicie glukagonu. Tak tez hamujemy dzialanie glukagonu, ktory dziala hiperglikemizujaco, to w efekcie mamy efekt hipoglikemizujacy. No i wystepuja rozne inne peptydy trzustkowe, ktore sa mniej lub lepiej poznane, ale na tym sie specjalnie skupiac nie bedziemy. No czyli mamy nasza insuline, tak, o ktorej panstwo juz na pewno wiele wiecie, ze to jest glowny hormon hipoglikemizujacy, wiemy ze jest wydzielany przez komorki β, wiemy ze ma dosyc skomplikowana budowe, miedzy innymi ma mostki dwusiarczkowe. Ta budowa ma dla nas mniejsze znaczenie, natomiast biosynteza tego hormonu ma wieksze znaczenie, szczegolnie w kontekscie innych produktow, ktore w trakcie tej biosyntezy powstaja. No ale przede wszystkim jak kazdy hormon, zeby mogl dzialac musi sie zwiazac z receptorem. Ten receptor musi byc funkcyjny. I poprzez ten receptor insulina wywiera wplyw na bialka wewnatrzkomorkowe, szczegolnie bialka enzymatyczne. I tu sa efekty krotkotrwale i szybkie dzialnie insuliny. Ale oprocz tego, ze insulina wywiera szybkie efekty wlasnie poprzez wplyw na regulacje enzymow zaangazowanych na przyklad w proces glukoneogenezy czy glikolizy, wywiera takze efekty dlugotrwale poprzez wplyw na aktywacje transkrypcyjna genow roznych, genow kodujacych rozne bialka. I to sie odbywa przez inne sciezki sygnalowe miedzy innymi przez sciezki zwiazane z kinazami, miedzy innymi znana panstwu kinaza MAPK, czyli kinaza aktywowana mitogenem. No i insulina oprocz tego, ze bierze udzial w regulacji glikemii, ma tez dla nas znaczenie diagnostyczne jako marker wlasnie o znaczeniu klinicznym. Moze byc wyznacznikiem wlasnie funkcji wysp trzustkowych, insulinemia jest tez wyznacznikiem insulinoopornosci, tak? Bo im wieksza insulinoopornosc, tym wlasciwie wieksze stezenie insuliny. Do pewnego momentu, kiedy komorki β juz po prostu nie sa w stanie wiecej syntetyzowac. Tak wyglada struktura insuliny, czyli mamy 2 lancuchy polipeptydowe, lancuch A i lancuch B polaczone razem wiazaniem dwusiarczkowym i w takiej formie jest ona wydzielana do krwi, ale syntetyzowana jest jak wiekszosc hormonow bialkowych w nieco bardziej skomplikowany sposob, mianowicie najpierw mamy tak zwana preproinsuline. To tez jest bardzo charakterystyczne, wszystkie hormony bialkowe sa syntetyzowane w ten sam sposob - jako preprohormony. Najpierw na preproinsuline dziala odpowiednia endokarboksylaza, ktora powoduje powstawanie proinsuliny, ktora rozni sie od dojrzalej insuliny tym, ze zawiera jeszcze dodatkowo przylaczony peptyd C. Ten peptyd C nastepnie jest dalej hydrolizowany czesciowo, czyli jest odszczepiany od wlasciwej insuliny i powstaje aktywna forma insuliny, ta ktora jest panstwu juz doskonale znana, ale w tym samym miejscu powstaje rownoczescie ten peptyd C i on zostaje, nie jest dalej degradowany. Tak, czyli tutaj moze to jest lepiej widoczne, mamy ta sekwencje sygnalowa z preproinsuliny, ona jest najpierw odszczepiana, powstaje ten peptyd, ktory jest suma peptydow A, B i C. C sluzy takze do skladania tego lancucha odpowiedniego, nastepnie tworza sie wiazania dwusiarczkowe, odhydrolizowywany jest peptyd C. I caly ten proces odbywa sie w pecherzykach, ktore zawieraja ta preproinsuline i proinsuline. I w efekcie tej hydrolizy wlasnie w tych pecherzykach powstaje insulina oraz zostaje nam ten peptyd C, ktory juz dalej nie jest rozkladany w komorkach β wysp trzustkowych przynajmniej. No i przez wiele lat sadzono, ze ten peptyd C jest takim produktem ubocznym biosyntezy insuliny, nie przypisywano mu zadnej wiekszej roli. On mial pewna role jeszcze diagnostyczna, ale to wlasciwie byla tylko taka ciekawostka. Teraz okazuje sie, ze generalnie nic sie nie dzieje bez powodu i skoro on tam zostaje, to znaczy ze ma jakies znaczenie. Ten peptyd C, tutaj macie go panstwo opisany w kontekscie diagnostyki. Jest on latwy w oznaczeniu. Co to znaczy? Jezeli panstwo popatrzycie, o tym jeszcze za chwile bede mowil, na wydzielanie insuliny, to jest to hormon jak wiekszosc hormonow bialkowych o krotkim okresie poltrwania. On ten okres poltrwania insuliny to zaledwie kilka minut, w zwiazku z tym trudno jest nam w sposob wiarygodny oznaczyc stezenie insuliny. Tak, wystarczy, ze zadziala jakis bodziec, czy na przyklad, obojetne jaki i akurat wejdziemy nie w ta faze wydzielania pulsacyjnego insuliny, no i w tym momencie te stezenia oznaczane insuliny we krwi beda sie znacznie roznic. Natomiast peptyd C nie podlega takiemu pulsacyjnemu wydzielaniu, jego okres poltrwania jest bardzo dlugi, znaczy relatywnie dlugi, wynosi ponad pol godziny, w zwiazku z tym jego stezenie w surowicy krwi jest bardziej stabilne. I w efekcie w badaniach laboratoryjnych znajduje to zastosowanie jako tak zwany surogat wydzielania endogennej insuliny. Co to znaczy ten surogat? Czyli pewny czynnik, ktory jest markerem wydzielania endogennej insuliny. Jezelibysmy oznaczali stezenie insuliny, to musimy to zrobic kilka-kilkanascie razy bardzo czesto, w zwiazku z tym jest to kosztowne ze wzgledu na ten krotki okres poltrwania i pulsacyjny mechanizm wydzielania. Natomiast peptyd C wykazuje duza stabilnosc stezenia w surowicy krwi, poniewaz jest wydzielany on razem z insulina w stosunkach ekwimolalnych, w zwiazku z tym na podstawie stezenia peptydu C mozemy tez powiedziec jakie bylo wydzielanie insuliny u danego pacjenta, co jest dla nas czasami niezwykle istotne. Oczywiscie egzogenna insulina, szczegolnie insulina rekombinowana go nie zawieraja, totez potencjalnie mozecie sie panstwo spotkac ma znaczenie jakbysmy kogos chceli zabic podajac mu duza ilosc egzogennej insuliny, tylko ze insulina sie szybko rozklada i tutaj ten stosunek peptydu C do insuliny nie ma wielkiego znaczenia, chyba ze to bedzie insulina rzeczywiscie rekombinowana, ktora ma inna sekwencje - tak zwane analogi insuliny. W tym momencie mozemy stwierdzic, ze to jest insulina zewnetrzna, oznaczyc jej stezenie i potencjalnie wykryc taka probe. Tak jak powiedzialem to jest nie tylko substancja, ktora jest wydzielana jakby przypadkowo z insulina, ale jest to substancja o pewnym dzialaniu biologicznym. Niskie stezenia, oczywiscie peptydu C, beda wystepowac u pacjentow z cukrzyca typu 1, gdzie wystepuje bezwzgledny niedobor insuliny. Skoro mamy niedobor biosyntezy insuliny, to mamy tez niedobor peptydu C. Natomiast u pacjentow z cukrzyca typu 2, tak jak powiedzialem tam zwykle mamy nadmiar insuliny, tyle tylko, ze istnieje insulinoopornosc, wiec mimo nadmiaru insuliny jej efekt dzialania jest mniejszy niz u osoby zdrowej. Poniewaz mamy zazwyczaj podwyzszone stezenie insuliny u tego typu pacjentow, takze mamy zazwyczaj prawidlowe albo podwyzszone stezenie peptydu C, prawda? To zalezy od stezenia insuliny. W zwiazku z tym peptyd C jest wykorzystywany jako marker endogennej biosyntezy insuliny i w tym zakresie moze byc takze wykorzystywany do oznaczania wlasnie rezerwy trzustkowej dla wydzielania insuliny w tak zwanych testach stymulacji. Czyli wywolujac na przyklad hiperglikemie stymulujemy u pacjenta komorki β do wydzielania insuliny po to, zeby zobaczyc jaka on ma rezerwe, tak? To szczegolnie ma znaczenie u pacjentow z wczesnymi etapami cukrzycy. No i wtedy oznaczamy ten peptyd C, jezeli on gwaltownie rosnie no to w tym momencie ta rezerwa jest odpowiednio wysoka, jest wszystko ok. Natomiast jezeli nie rosnie, to znaczy, ze trzustka u tego pacjenta jest na granicy wydolnosci. No i mamy problem. Tak jak panstwu pokazywalem jest on odszczepiany, tak, przez ???-konwertazy, karboksypeptydazy. Dluzszy okres poltrwania - trzydziesci minut i tez co ciekawe o tych klirensach jeszcze za chwile panstwu powiem, ale akurat peptyd C jest usuwany przez nerki. On ulega ultrafiltracji, dostaje sie do moczu pierwotnego skad jest wychwytywany przez komorki kanalikowe, nastepnie ulega fuzji z lizosomami i ulega hydrolizie. W ten sposob jest inaktywowany. Natomiast insulina tez czesciowo ulega temu procesowi, ale przede wszystkim insulina ulega klirensowi w watrobie. Stad tez na obwodzie, czyli w krwi, ktora mamy tez do dyspozycji stezenie insuliny jest zazwyczaj bardzo niskie, natomiast stezenie peptydu C jest relatywnie wyzsze, poniewaz unika on degradacji w watrobie. No i oprocz tego posiada on specyficzny dla siebie receptor, ktory znajduje sie na roznych komorkach. Ten receptor nie jest jeszcze blizej scharakteryzowany, ale wiadomo, ze jest to receptor zwiazany z bialkiem G, no i miedzy innymi jego aktywacja prowadzi do wzrostu wewnatrzkomorkowego wapnia oraz aktywacji miedzy innymi tych kinaz, o ktorych wczesniej panstwu powiedzialem, to sa czesciowo wspolne dla insuliny, miedzy innymi tej kinazy MAPK, ktora jest aktywowana mitogenem. Tak? Tu jest podsumowanie funkcji tego peptydu C, czyli wplyw na syntaze tlenku azotu, tez enzym, ktory juz panstwo doskonale znacie, ktory wystepuje miedzy innymi w srodblonkach naczyniowych, czyli poprawa funkcji naczyn, wazodylatacja, obnizenie cisnienia krwi co za tym idzie, no i polepszanie w zwiazku z tym odzywiania tkanek. Tutaj to jest akurat glownie wypisane w kontekscie ukladu nerwowego, co jest istotne znowu u pacjentow z cukrzyca, ale dla nas na tym etapie moze mniej. Wplywa takze na pompy, pompe sodowo-potasowa, tez powoduje, normalnie mamy u takich osob retencje jonow sodowych, zwiekszona wolemie, natomiast peptyd C powoduje odwrocenie tego zahamowania, retencji jonow sodu czyli mozemy je wydzielac, a poniewaz za sodem idzie woda, w zwiazku z tym pozbywamy sie tez nadmiaru wody, co zmniejsza na przyklad obciazenie wstepne dla serca. No i jest takze czynnikiem troficznym, miedzy innymi powoduje on synteze podobnych czynnikow, ktore indukowane sa takze przez insuline, na przyklad tutaj insulinopochodny czynnik wzrostu IGF-1, tak? I rozne inne czynniki wzrostu, czyli jak widzicie panstwo te dzialania sa generalnie dla nas korzystne i wieloetapowe. Jak powiedzialem zastosowanie, czyli pomiar endogennej produkcji insuliny, ocenianie rezerwy trzustkowej, dodatkowo mozemy tez to wykorzystac na przyklad do oceny wystepowania pewnych guzow neuroendokrynnych, miedzy innymi w zespole neuroendokrynnym typu MEN1 oznacza sie stezenie peptydu C, ktore tutaj jest takim markerem wystepowania na przyklad tez przerzutow. Mozemy w ten sposob wykorzystac go tez do diagnostyki insulinomy, czyli guza z komorek β wysp trzustkowych, ktory wydziela duze ilosci insuliny i przy okazji peptydu C. No i roznicowanie typow cukrzycy, prawda? Szczegolnie kiedy to nie jest jednoznaczne na podstawie obrazu klinicznego mozemy na podstawie peptydu C roznicowac cukrzyce typu 1 od cukrzycy typu 2. W cukrzycy typu 1 bedziemy mieli niedobor peptydu C, natomiast w cukrzycy typu 2 bedziemy mieli tego peptydu C zazwyczaj nadmiar albo przynajmniej prawidlowa ilosc. Jezeli wystymulujemy wydzielanie insuliny hiperglikemia, no to w tym momencie u pacjentow z cukrzyca typu 2 bedziemy obserwowac mimo wszystko duzy wzrost, natomiast u pacjentow z cukrzyca typu 1, gdzie tej insuliny nie ma, takiego wzrostu po prostu nie bedzie. Dobrze. Wrocmy w zwiazku z tym do naszego glownego bohatera, czyli insuliny. Jest wiele czynnikow, ktore moduluja wydzielanie insuliny, wplywaja, oczywiscie takim glownym czynnikiem jest glikemia, ale oprocz tego to sa rozne hormony, miedzy innymi zwiekszaja wydzielanie insuliny takie hormony jak czynnik wzrostu, glikokortykoidy, prolaktyna, laktogen lozyskowy, sterydy plciowe. Zwykle tutaj, w tym przypadku wydzielanie insuliny występuje pośrednio. Mianowicie wszystkie te hormony powodują także zwiększenie się glikemii, a zwiększenie się glikemii jest bezpośrednim bodźcem dla komórek B do wydzielenia insuliny. Z związku z tym wydzielanie insuliny się zwiększa. Nie należy jednak sądzić, że to zwiększenie wydzielania insuliny zniweluje hiperglikemię, gdy występują patologicznie wysokie stężania tych hormonów. Spotkają się z tym państwo znowu w klinice np. w akromegalii, gdzie dochodzi do nadprodukcji hormonu wzrostowego jednym z sztandarowych objawów jest hiperglikemia i cukrzyca – tego hormonu wzrostu jest tak dużo, że insulina nie potrafi odwrócić glikemii. Podobnie jest też w innych przypadkach np. glikokortykoidy, gdy podamy je komuś (szczególnie egzogennie w dużych dawkach) to mimo tego, że stężenie insuliny u tych pacjentów będzie oczywiście podwyższone, to glikemia będzie podwyższona jeszcze bardziej. Powoduje to wystąpienie cukrzycy posterydowej, która będzie u tych pacjentów.
Działania możemy generalnie podzielić na dwa typy: metaboliczne i te związane bezpośrednio z regulacją glikemii. Jakie są jej działania metaboliczne? Przede wszystkim wpływa na metabolizm węglowodanów: – zwiększanie wychwytu glukozy - przez tkanki, które oczywiście mają czym tą glukozę wychwytywać, czyli głównie mięśnie szkieletowe, częściowo wątroba, ale ona jest w stanie wychwytywać glukozę bez insuliny, bo jak państwo pamiętacie tam występuje inny typ glukotransportera – nasilenie magazynowania glukozy w postaci glikogenu – głównie ma to znaczenie oczywiście w mięśniach szkieletowych, ale także w wątrobie. – zahamowanie glukoneogenezy – silny bodziec mówiący, żeby nie syntetyzować glukozy de novo... |
Menu
|