w-d 3, WNoŻ SGGW, VI semestr, Toksykologia

Strona1

Toksykologia wykład 3

Losy trucizn w organizmie cd:

1.      Transport /bariery i wiązanie ustrojowe/

Bariery przy wchłanianiu:

·        

Droga pokarmowa –nabłonek jelitowy

·         Droga inhalacyjna- nabłonek pęcherzyków płucnych

·         Droga dermalna- naskórek

              Błony naczyń włosowatych

              Błony komórkowe narządów wewnętrznych

              Błony struktur wewnątrzkomórkowych

Bariery specjalne:

1.       Chroniące ośrodkowy układ nerwowy:

Krew-mózg

Krew- płyn mózgowo-rdzeniowy

2.       Chroniące następne pokolenie:

Krew – łożysko

Krew – jadro

3.       Bariery niebłonowe:

Wiązanie z białkami krwi, cytoplazmy

AD.1 Bariery specjalne chroniące ośrodkowy układ nerwowy:

           Bariery krew-mózg

           Bariery krew-płyn mózgowordzeniowy

·         dyfuzja bierna (związki obce)

·         transport aktywny (cukier, aminokwasy)

          Zmiany w błonach powodują m.in.:

·         Nadtlenki kwasów tłuszczowych , bodźce akustyczne /w życiu płodowym i u niemowląt większa wrażliwość/.

·         Substancje lipofilne

AD.2 bariery chroniące następne pokolenie:

·         Bariera dla związków silnie zjonizowanych nierozpuszczalnych w tłuszczach o dużym ciężarze cząsteczkowym

·         Łatwo przenika min antybiotyki , narkotyki, alkohol etylowy , kofeina , nikotyna.

·         Zmiany morfologiczne -przy niedotlenieniu np. u kobiet palących .

·         Czynnik teratogenne - obumieranie zarodka wady rozwojowe

Skomplikowana budowa trójstopniowa chroni męskie komórki rozrodcze:

·         Śródbłonek naczyń włosowatych bez porów i przestrzeni międzykomórkowych

·         Komórki nabłonkowo-mięśniowe: ze strefami zamykającymi

·         Połączenia kompleksowe : między komórkami podporowymi

AD.3 Bariery niebłonowe

      Są to połączenia z :

·         Albuminami i globulinami krwi

·         Białkami enzymatycznymi/inhibicja/

·         Białkami cytoplazmatycznymi/metalotioneina MT /

Þ     Zależy od pH , odwracalne, trwałość wiązania różna

Þ     Związki obce konkurują o miejsca wiązania

Þ     Opóźniają metabolizm i wchłanianie

Þ     Nie ulegają przesączeniu w kłębuszkach nerkowych

Þ     Połączenia takie nie przenikają przez ściany naczyń włosowatych

Rola krwi:

Þ     Wiązanie substancji z:

·         Hemoglobina połączona z CO /Karboksyhemoglobina/

·         Z białkami błon krwinek czerwonych np.: Pb

·         Z białkami osocza

Þ     Rozpuszczalniki, medium transportujące:

·         Transport substancji obcych w pierwszej kolejności do narządów dobrze ukrwionych

·         Redystrybucja do narządów mniej ukrwionych

·         Transport metabolitów do nerek

Narządy dobrze ukrwione : (w kolejności) płuca, nadnercza, tarczyca , wątroba , serce , jelita ,mózg.

Narządy słabo ukrwione : skóra , mięsnie szkieletowe, tkanka łączna ,tkanka tłuszczowa.(1-5 cm3 /min/100g)

III.   Kumulowanie i rozmieszczenie trucizn :

Þ     Rozmieszczenie substancji obcych w org. Zależy od :

·         Szybkości wchłaniania i wydalania

·         Częstotliwości wnikania do organizmu i dawek

·         Powinowactwo do tkanek i narządów

Þ     Główne miejsca odkładania związków obcych w org.:

·           Tkanka tłuszczowa :DDT, dieldryna, metoksychlor ,   WWA.PCB

·           Kości : absorpcja na powierzchni lub trwałe wbudowanie np. ołów ,fluor , rad , stront, tetracykliny.

·           Narządy miąższowe : w jądrach komórkowych lub cytoplazmie : kadm , ołów ,rtęć nieorganiczna.

·           Włosy i paznokcie: metale ciężkie , narkotyki.

IV.  Przemiany w organizmie :

Miejsca przemian :wszystkie tkanki ,ale głównie wątroba, nerki i nabłonek jelitowy.

Biotransformacja :

·         Zachodzi przy udziale enzymów narządów (nerki, wątroba , płuca) jelita cienkiego, łożyska , jąder, jajników, skóry

·         Enzymy mikrosomalne siateczki sródplazmatycznej gładkiej , obecnej w cytoplazmie komórkowej.

(reakcji utlenienia –monooksygenezy-redukcji , hydrolizy, sprzęgania ).

·         Monooksygenezy m.in.: enzymy głównego cytochromu P450(cytochrom P450 , reduktaza NADPH cytochromu P450, fosfolipidy)

Przemiany =biotransformacja :

·         Detoksykacja  takie przemiany które prowadzą do powstania związków mniej szkodliwych lub nieszkodliwych

·         Aktywacja metaboliczna : takie przemiany które prowadzą do powstania związków bardziej toksycznych

Detoksykacja:

1.       Reakcje I –fazy (funkcjonalizacji ):utlenianie , redukcja ,hydroliza. Zachodzi modyfikacja struktury chemicznej substancji poprzez wytworzenie grup funkcyjnych, niezbędnych do procesu sprzęgania .

2.       Reakcje II-fazy czyli(sprzęgania, biosyntezy )Sprzęganie ksenobiotyku z kwasem glukuronowym , z kwasem siarkowym , metyzacja , acetylacja, sprzęganie z aminokwasami , tworzenie kwasów merkapturowych, tworzenie tiocyjanianów .Może też łączyć się z cholesterolem, kwasem żółciowym nasyconym kwasem tłuszczowym. Powstawanie metabolitów które zwykle są bardziej polarne i dla tego łatwiej wydalane z organizmu .

3.       Reakcje III-fazy :gdy produkty reakcji II-fazy ulegają aktywacji metabolicznej np.: do wolnych rodników.

Przykłady :

Þ     nie ulegają przemianom w organizmie (całkowicie lub częściowo):

·         silnie polarne wydalane przez nerki np. :kwas ftalowy , kwasy sulfonowe

·         bardzo lotne wydalane przez płuca np.: eter etylowy, cyklopropanon .

·         silnie lipofilne kumulujące się w tkance tłuszczowej : bifenyle.

Þ     ulegają detoksykacji :

·         SO2 do siarczanów

·         Fenol do glukoronidów

·         Benzo(a)piren do epoksydów i dalej do fenoli które są sprzęgane z kwasem glukuronowym.

Þ     Ulegają aktywacji metabolicznej :

·         Chloroform do fosgenu

·         Barwnik czerwony RED2G do aniliny

·         Benzo(a)piren do epoksydów , epoksydioli

V.     Wydalanie :

Organizm stara się usunąć lub trwale związać każdą substancję obcą .usuwane są w postaci niezmienionej , metabolitów lub związków sprzężonych z kwasem glukuronowym , glutationem.jedna substancja może być wydalana kilkoma drogami w różnej postaci .

·         Łatwość wydalania ksenobiotyku może świadczyć (ale nie musi ) o jego toksyczności →pestycydy FO

·         Z reguły im szybsze wydalanie związku tym mniejsze ryzyko że dojdzie do krytycznego uszkodzenia komórek .

·         Związki polarne (hydrofilowe)znacznie łatwiej są usuwane z organizmu niż związki lipofilne .im mniej błon(barier)do przekroczenia w celu wydalania ,tym łatwiejsze usuwanie związku z organizmu  .

·         Główne drogi wydalania to :

1.       Mocz (układ moczowy )

2.       Kał(przewód pokarmowy)

3.       Wydychanie powietrza (układ oddechowy)

AD.1 wydalanie z moczem :

·         Podstawową jednostką nerek , odpowiedzialną za wydalanie , jest nefron .każda nerka liczy ich około jednego miliona.

·         Szybkie wydalanie związków łatwo rozpuszczalnych w wodzie

·         Zagęszczanie moczu-szkodliwe

·         Nerki uszkodzone przez toksyny , choroby oraz z powodu wieku mają obniżoną zdolność eliminowania ksenobiotyków z ustroju –skutek :większa podatność tych ludzi na zatrucia  .

·         Jedną z oznak uszkodzenia nerek i pogorszenia ich funkcjonowania jest wykrycie białka lub cukru w moczu

AD.2 Wydalanie przewodem pokarmowym:

·         Ślina (związki jodu ołowiu azotany, alkaloidy , etanol, mogą powodować ślinotok.

·         Żółć związki niezmienione lub sprzężone, mogą drażnić ściany jelit , możliwe powtórne wchłoniecie .

·         Kał substancje związane przez odtrutki działające w świetle przewodu pokarmowego .

·         Wymioty

·         Biegunka

AD.3 Droga oddechowa :

·         Płuca z wydalanym powietrzem usuwane są niektóre związki lotne np.: alkohol, kwas octowy, eter, aceton ,benzen. Mogą podrażniać błony śluzowe i powodować obrzęki .Szybkość wydalania zależy od różnicy stężeń we krwi i powietrzu wydychanym .

Inne drogi wydalania :

·         Skóra :jod, bron ,z potem  metale ciężkie , etanol , kwas benzoesowy , mogą powodować rumień, trądzik ,swędzenie.

·         Włosy ,paznokcie(kreatyna).

·         Gruczoły mlekowe :metale ciężkie ,środki nasenne , morfina , etanol, nikotyna, metylorrtęć,dioksyny.

Czynniki warunkujące powstawanie i przebieg zatruć, związane z substancją , organizmem, ekspozycją i środowiskiem .

Czynniki warunkujące powstawanie zatruć :

1.       Budowa chemiczna i właściwości fizyko –chemiczne substancji